Vähi mikrokeskkond, angiogenees ja metastaas

Onkobioloogia

Taavi Päll
lektor, TTÜ

Vähi mikrokeskkond: strooma

Vähi mikrokeskkond

Kasvajarakud ei eksisteeri organismis isoleeritult, neid ümbritseb kompleksne keskkond, mis koosneb:

  • normaalsetest rakkudest,
  • sekreteeritud valkudest,
  • füsioloogilistest madalmolekulaarsetest ühenditest (hormoonid),
  • veresoontest.

Pilt: Nature.com

Kasvajad sisaldavad suures mahus strooma rakke

Gupta, 2003. High-magnification photomicrograph of a high-grade ductal carcinoma. Note the diffuse uniform membranous E.cadherin staining (arrows) of the tumor cells.

  • Vasemal: E-kadheriini antikehaga värvitud rinnavähi koelõigud. E-kadheriini ekspresseerivaid vähirakke ümbritseb rohkelt stroomarakke.
  • Parem: anti-PINCH-positiivne tuumoriga assotseerunud strooma (TAS)

Wang-Rodriguez, 2002. PINCH protein is present in normal stroma in low abundance but is up-regulated in the stroma associated with common carcinomas.

Kasvajad sisaldavad suures mahus strooma rakke

  • Kõige sagedasemad vähitüübid nagu rinna, käärsoole, mao ja pankrease kartsinoomid sisaldavad kuni 90% mitte-neoplastilisi rakke.
  • Hodgkinsi lümfoomis on üksikud neoplastilised tsütokiine sekreteerivad Reed-Steinbergi rakud ümbritsetud 99% normaalsetest lümfotsüütidest.

reed-sternberg cell

Pilt: Wikimedia.

Kasvaja mikrokeskonnas resideeruvad rakutüübid

Lisaks neoplastilistele rakkudele leidub vähis erinevas proportsioonis normaalseid rakke:

  • T lümfotsüüdid, B lümfotsüüdid, NK ja NKT rakud, makrofaagid (TAM), müeloidset päritolu suppressor-rakud (MDSC), dendriitrakud, neutrofiilid, fibroblastid, müofibroblastid, adipotsüüdid, endoteelirakud, peritsüüdid, lümfoid-endoteel.

kmk

Fibrotsüüdid, nuumrakud, silelihasrakud

  • Ülemiste hingamisteede kartsinoomis (HNSCC) on erinevat tüüpi rakke:
    • CD34+ fibrotsüüdid (inaktiivsed fibroblastid) normaalses (A) ülemiste hingamisteede stroomas ja kartsinoomi (üleval paremal) ümbritsemas (B).
    • \(\alpha\)-SMA+ silelihasrakud (C) ja CD117+ nuumrakud (D) vähi stroomas.
    • CD117+ nuumrakud normaalses stroomas (E) ja kartsinoomis (F).

hnsccstroma

Vähiraku liinide ksenograftid hiires erinevad reaalsetest kasvajatest

Note the relative uniformity of the HT-29 (A) and SW480 (B) tumors relative to the primary (C) or PDX tumor (D).

PDX

  • Patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal cancer recapitulate primary tumor heterogeneity.
  • Hematoxylin and eosin (H&E) stained slides of xenografts generated by traditional HT-29 (A) or SW480 (B) colorectal cancer cell lines, vs a primary colorectal tumor, SCRX-PDX-CR101-p0 (C), and the same patient’s PDX tumor following passaging through NOD/SCID mice, SCRX-PDX-CR101-p1 (D).

Mis põhjustab erinevate normaalsete rakutüüpide olemasolu kasvajas

Kuidas saab moos kommi sisse?

On välja pakutud kaks alternatiivi:

  1. Vähis olevad normaalsed rakud on jäänukid algsest koest enne tumorigeneesi algust.
  2. Normaalsete rakkude viibimine kasvajas on tingitud heterotüüpsest signalisatsioonist.

Heterotüüpne ligand-retseptor signalisatsioon

  • Erinevate rakutüüpide vahelist signaliseerimist nimetatakse heterotüüpseks signalisatsiooniks.
  • Heterotüüpne signalisatsioon soodustab või pidurdab kõrvalolevate teiste rakutüüpide jagunemist ja/või ellujäämist.
  • Näiteks: soole epiteelirakud ekspresseerivad c-MET retseptorit aga soole mesenhüüm selle ligandi HGF/SF kasvufaktorit.

recip

Pilt: Retsiprookne PDGF-A ja PDGFR-a ekpsressioon testistes. PDGF-A-d ekspresseerivad tubulaarse epiteeli rakud ja PDGF-R ekspresseerivad mesenhümaalsed rakud. Gnessi et al., 2000.

Kasvajarakud kontrollivad stroomat

  • Heterotüüpse signalisatsiooni faktorid
    • mitogeensed kasvufaktorid (HGF/SF, VEGF, TGF-\(\alpha\), PDGF),
    • kemokiinid (SDF-1/CXCL12, CXCL5)
    • kasvu inhibeerivad signaalid (TGF-\(\beta\)),
    • troofilised faktorid mis vahendavad ellujäämist (insulin-like growth factor-1/2 [IGF-1/2]).
  • Sarnaselt normaalse epiteeliga kontrollivad ka kartsinoomi rakud ümbritsevaid normaalseid kudesid indutseerides neid kasvama.
  • Teistpidi, strooma rakud võivad signaliseerida vähirakkudele ka kasvu pidurdavalt.

Heterotüüpsed interaktsioonid mängivad rolli vähi tekkel ja arengus

  • Krooniliste põletike korral toimivad strooma rakud nagu makrofaagid, neutrofiilid ja lümfotsüüdid vähi teket soodustava faktorina kuna loovad pro-inflammatoorse keskkonna (sekreteerivad TNF-\(\alpha\) ja prostaglandiine).
  • Kartsinoomi rakud sekreteerivad PDGF-i, mille retseptorid on ekspresseeritud strooma rakkudel - fibroblastid, müofibroblastid ja makrofaagid. Strooma rakud sekreteerivad vastusena PDGF-ile IGF-1, mis omakorda soodustab vähirakkude kasvu ja ellujäämist.
  • Melanoomid sekreteerivad samuti PDGF-i, mis indutseerib fibroblastidel IGF-2 sekretsiooni.
  • Rinnavähi rakud sõltuvad strooma fibroblastide poolt sekreteeritud SDF-1/CXCL12 kemokiinist ja HGF/SF-st.

Vähi-strooma parakriinne signalisatsioon

pdgf hgf paracrine loop

Pilt: ©2011 American Association for Cancer Research. Murata et al., 2011. A model of cancer cell–stromal fibroblast interactions in the cervix. PDGF-BB produced by a cervical cancer cell upregulates HB-EGF through PDGFRβ activation in an adjacent fibroblast, which in turn facilitates cancer cell growth by activating EGFR. HB-EGF also induces PDGF synthesis in the cervical cancer cell. The paracrine loop can be blocked with inhibitors.

Vähk on kui haav mis ei parane

Normaalsed rakud vähis

  • Harold Dvorak avaldas 1986. aastal oma tähelepanekud, et vähikolle meenutab mitmes mõttes haava mis ei suuda paraneda artiklis "Tumors: Wounds That Do Not Heal" HF Dvorak, 1986.
  • Haava paranemisel eristatakse põletikuline faas, proliferatiivne faas ja küpsemisfaas.

haav

Pilt: cell.com

Geeniekspressioon näitab haava fibroblastide ja vähi sarnasust ja on seotud vähi patsientide elulemusega

csr

csr

Pilt: Gene Expression Signature of Fibroblast Serum Response Predicts Human Cancer Progression: Similarities between Tumors and Wounds Chang et al., 2004.

Vähk kui haav

Fibriin tuumoris

  • Haavas vabanev koefaktor (tissue factor) käivitab vere koagulatsioonikaskaadi mille tulemusena vere plasma fibrinogeen konverteeritakse trombiini vahendusel fibriiniks ning moodustub haava sulgev klomp.
  • Fibriin (pruun värvus) naha stroormas ümber rinnavähi naha metastaasi.

fib

Haavas indutseeritakse epiteelirakkudel EMT

  • Haava paranemise põletikulises faasis fibriinklompi põhjustavad vereliistakud ja seejärel klompi migreeruvad makrofaagid sekreteerivad TGF-\(\beta\) ja TGF-\(\alpha\) kasvu faktoreid.
  • TGF-\(\beta\) põhjustab haava kõrval olevate epiteelirakkude epiteliaal-mesenhümaalse transformatsiooni (EMT).
  • Sellised EMT läbinud epiteelirakud muutuvad müofibroblastideks, migreeruvad fibriinklombi alla ja katavad dermise. Müofibroblastides ekspresseeritav silelihas aktiin põhjustab haava kokku tõmbamise.

Haava paranemine

Epiteliaal-mesenhümaalne transformatsioon (EMT)

EMT on protsess mille käigus epiteelirakud kaotavad polaarsuse, rakkudevahelised adhesioonid, omandavad amööbse liikumise ja invasiivse võime

  • Vähi metastaaside teke on seotud EMT-ga: kartsinoomi rakud kaotavad E-kadheriini ekspressiooni, murravad läbi basaalmembraani, sisenevad vereringesse, moodustavad distaalseid mikrometastaase ja läbivad EMT-le vastupidise protsessi MET (mesenhümaal-epiteliaalne transformatsioon).
  • EMT annab vähirakkudele resistentsuse onkogeen-indutseeritud senesentsile.
  • EMT-ga seotud transkriptsioonifaktorid Twist1, Twist2 ja ZEB1 kaitsevad ka inimese ja hiire fibroblaste senesentsi eest.

Epiteliaal-mesenhümaalne transformatsioon

Hüpoksia

Veresooned varustavad kudesid hapniku ja toitainetega

Pilt:hüpoksiline piirkond (roheline) roti ajukasvajas. Punane värv, veresooned. www.hypoxyprobe.com

Kasvaja angiogeneesi paradigma

Tahked kasvajad ei saa areneda üle 1 mm suuruse ilma angiogeneesi initsieerimata

Vähi veresooned

Angiogenic switch

  • Angiogeneesi käivitumine sõltub pro-ja anti-angiogeneetiliste faktorite tasakaalust.
  • Pro-angiogeneetilised faktorid on VEGF, bFGF, Ang-2, Bv8.
  • Anti-angiogeneetilised faktorid nt. maatriksi komponendid trombospondiin-1 (TSP-1), endostatiin, canstatin, tumstatin. Lahustuvad faktorid interferon-α ja -β (IFN-α and -β), angiostatin.

ang

Veresoonte arv seostub halvema elulemusega rinnavähis

VEGF ekspressioon vähis on seotud elulemusega

Rakuväline maatriks (ECM)

  • vähile on iseloomulik dereguleeritud ECM-i dünaamika: MMP-d, plasmin on tugevalt üle ekspresseeritud
  • protelüütline aktiivsus pärit kasvajas resideeruvatest stroomarakkudest sh. TAM-d, CAF-d
  • erinevaid kollageene kasvajates oluliselt rohkem
  • kasvajad sellest tingituna füüsiliselt jäigemad
  • üle-ekspresseeritud proteoglükaanid, CD44: kasvufaktorite presenteerimine

ECM-i arhitektuur on kasvajates oluliselt erinev normaalsest stroomast

  • kollageen-I: normaalselt mitte-orienteeritud fibrillide asemel on kollageen rinnakasvajates selgelt lineaarselt orienteeritud
  • kasvaja stroomas kollageeni fiibrid tugevalt krosslingitud: lüsüüloksüdaasid (LOX, LOX-like 2)
  • krosslingitud ja tugevam maatriks indutseerib EC migratiooni ja angiogeneesi Bignon et al. (2011)

Metastaasid

  • Vähi kollete levimine algsest primaarsest paikmest keha teistesse osadesse
  • Selliseid sekundaarseid vähikoldeid nimetatakse vähi siireteks ehk metastaasideks
  • Vähi siire koosneb rakkudest mis on sarnased vähirakkudele algses paikmes

Vähk on evolutsiooniline protsess

Metastaaside klonaalse selektsiooni mudel

  • Tegemist on nö. "Darwinliku selektsiooni" protsessiga.
  • Klassikalise klonaalse selektsiooni mudeli kohaselt moodustavad metastaase algses vähis asuvad minoorsed rakud.
  • Selline haruldane rakukloon selekteeritakse sekundaarses paikmes ja ta suudab ekspandeeruda/kasvada.
  • Eksisteerivad spetsiifilised metastaasi mutatsioonid/geenid.

Pilt: Isaiah J. Fidler and Margaret L. Kripke, 1977

Alternatiivne mudel

Metastaasi potentsiaal on suuremas osas algses vähimassis olemas

  • Vähi metastaseerumise ennustab algse vähimassi geeniekspressioon.
  • Rinnavähi halva prognoosi geenimuster 'poor prognosis' signature.
  • Halva prognoosi geenimuster sisaldab geene mis reguleerivad rakutsüklit, invasiooni ja angiogeneesi.
  • Metastaseerumise põhjustavad samad onkogeensed stiimulid/geenid, mis põhjustasid ka algse vähi tekke.

Metastaseerumise protsess

Kliiniliselt detekteeritava metastaasi tekkeks peab toimuma terve rida juhuslikke sündmusi

  • Metastaseerumise käigus peavad vähirakud kõigepealt organismis laiali kanduma ja uutes asukohtades ellu jääma ning hiljem suutma jaguneda et moodustuks sekundaarne vähk.
  • Protsess sisaldab
    • vähirakkude migreerumist,
    • lokaalset ivasiooni,
    • sisenemist vereringesse,
    • arresteerumist sekundaarses koes ja veresoonest väljumist ning
    • lõpuks uue koloonia moodustamist.
  • Koloniseerumine omakorda eeldab mitmeid samme, nagu vähirakkude ellujäämist, mikrometastaaside moodustumist, pikaajalise latentsusperioodi üleelamine ja kasvu reaktiveerimine.

Metastaasi etapid

mets

Pilt: Metastasis Steps and Bottlenecks. Sakari Vanharanta, Joan Massagué, 2013

Tsütokeratiin positiivsed rinnavähi mikrometastaasid regionaalses lümfisõlmes.

Metastaaside organotropismi määravad faktorid

  • Organ-spetsiifilist levikut määravad faktorid.
    • Vereringe muster.
    • Endoteeli omadused.
    • Ellujäämis niššid.
  • Organ-spetsiifilist kolonisatsiooni määravad faktorid.
    • Latentsus ja reaktivatsioonisignaalid.
    • Stroomarakkude signalisatsioon.
    • Teraapia vastus.

Pilt: Metastasis Steps and Bottlenecks. Sakari Vanharanta, Joan Massagué, 2013

Metastaasi ebaefektiivsus

  • Tuumorist lahkub vereringesse igapäevaselt tuhandeid vähirakke.
  • Kliinilise metastaasi moodustavad ainult väga väikene osa vereringesse sisenenud vähirakke.

plot of chunk danila

Kolonisatsioon on metastaseeruvate vähirakkude peamine pudelikael

  • Suur osa sekundaarsesse koesse jõudnud vähirakkudest ei jagune ja jäävad dormantsesse seisundisse.

Seed and soil hüpotees

Komplementaarne kahe eelneva mudeliga

paget

  • 1889. a. pakkus Inglise kirurg Stephen Paget välja nn. seed and soil hüpoteesi, mis tänapäevaselt tähendab, et vähirakud annavad metastaasi kui nad satuvad sobivasse koe mikrokeskkonda.

Metastaasigeenid

Primaarses kasvajas ekspresseeritavad metastaasigeenid annavad vähile

  • lokaalse kasvueelise: EREG (epiregulin) ja COX2/PTGS2 ekspressioon stimuleerib angiogeneesi. Kollageeni krosslinkivat aktiivsust omav LOX (lüsüül oksüdaas) indutseerib vähirakkude migratsiooni ja angiogeneesi;
  • distaalse eelise mingisse kindlasse organisse infiltreerumiseks: hüpoksia ja TGF-\(\beta\) indutseeritud ANGPL4 indutseerib veresoonte läbilaskvuse ja võimaldab siseneda distaalsesse koesse.

EMT ja metastaasid: normaalses arengus toimivad geenid

EMT ja metastaasid: Snail, Slug

Snaili märklaudgeenid

Vähirakkude sisenemist vereringesse vahendavad makrofaagid

  • Perivaskulaarsed makrofaagid loovad vähis metastaatilise mikrokeskonna (tumor microenvironment of metastasis).
  • Vähirakkude ja makrofaagide vahel toimub EGF/CSF-1 parakriinne signalisatsioon.
  • Vähirakkude poolt sekreteeritav CSF-1 indutseerib vähi makrofaagidel EGF-i ekspressiooni, mis positiivse tagasisidena omakorda indutseerib vähirakkudel veelgi CSF-1 ekspressiooni.

Pilt: Hernandez et al., 2009 .

Vähirakkude intravaseerumine

Metastaasi mustrid: organid

  • Kasvajad mis annavad metastaase peamiselt ühte organisse:
    • eesnäärmevähid luudesse;
    • silma melanoom maksa;
    • sarkoomid kopsu.
  • Erinevatesse organitesse metastaseeruvad:
    • kolmik-negatiivsed rinnavähid;
    • naha melanoomid;
    • kopsuvähid;
    • neeruvähid.

wiki

Pilt: wikipedia

Tüüpilised tahkete kasvajate metastaasikohad

Vähitüüp Põhilised metastaasi kohad
Rind luu, kopsud, maks ja aju
Kopsu adenokartsinoom aju, luud, neerupealsed ja maks
Naha melanoom kopsud, aju, nahk, maks
Käärsool maks ja kopsud
Kõhunääre maks ja kopsud
Eesnääre luud
Sarkoom kopsud
Silma melanoom maks

Metastaasi muster: vereringe

kops

  • Kõige esimene organ kuhu südamest välja pumbatav veri jõuab on kopsud.
  • Luuüdis ja maksas olev fenestreeritud endoteel on vähirakkudele vereringest väljumiseks permissiivsem kui muudes organites.
  • Kopsu endoteel on suhteliselt raskemini läbitav ja
  • kesknärvisüsteemis olev BBB on kõige tugevam barjäär.
  • Ometigi umbes 30% metastaatilistest rinnavähkidest annavad ajumetastaase.

Metastaasi muster: vereringe

  • Vereringe määrab soolekasvajate peamise metastaaside sihtpaigana maksa,
    • 80% soolevähi korduv patsentidest on maksametastaasid.
  • Maksametastaasid on eelkõige tingitud sellest, et soolestikust lähtuv portaalveen suubub maksa ja maksa endoteel on fenestreeritud.

Metastaatiline latentsus

Kliiniliselt on see periood, mis jääb vähi avastamise ja detekteeritavate metastaaside tekke vahele

  • Raku tasemel väljendub latentsus
    • vähiraku jagunemise arrestis ja vaikeolekus (dormantsus);
    • mitteproduktiivses jagunemises, kus jagunemine on balanseeritud apoptoosi poolt;
    • tüvirakuliste omaduste kadumine (loss of stem cell fitness/stemness).

Metastaatilise latentsuse kadu: VCAM-1 vahendatud osteoklastide värbamine

  • Rinnavähi mudelis on leitud, et sellisest dormantsusest väljunud luu mikrometastaasid on hakanud ekspresseerima enda pinnal VCAM-1 molekuli Lu et al., 2011.
  • VCAM-1 ekspressioon värbab dormantse vähiraku juurde \(\alpha 4 \beta 1\) integriine ekspresseerivad monotsüüdid, mis diferentseeruvad luud lagundavateks osteoklastideks. VCAM-1 on \(\alpha 4 \beta 1\) integriini ligand mille kaudu lümfotsüüdid arresteeruvad veresoone pinnal.
  • Osteoklastide aktiveerumisega vabaneb luu maatriksist rohkelt kasvufaktoreid tekib nö. nõiaring (vicious cycle).

vcam1

Metastaatilise latentsuse kadu: sekundaarse koe strooma rakud sekreteerivad tüvirakulisust supresseerivat faktorit

  • Rinnavähi kopsumetastaasid hakkavad sekreteerima tüvirakulisust pärssiva TGF-\(\beta\) perekonna ligandi BMP4 blokeerivat faktorit Coco Gao et al., 2012.
  • Coco ekspressioon neutraliseerib parakriinse BMP ja võimaldab vähirakkude reaktivatsiooni.

coco

Kliiniline metastaasi muster on eri patsientidel ja vähitüüpidel erinev

  • Glioblastoomid metastaseeruvad harva.
  • Medulloblastoomid metastaseeruvad sagedasti.
  • Kopsu- ja kühunäärme kartsinoomid on sagedasti metastaseerunud juba esmasdiagnoosil.
  • Rinna- ja eesnäärmevähid reeglina diagnoosimisel metastaseerunud ei ole.
  • Umbes 10% patsentidel esineb vähke mille algne paige on määramatu (cancer of unknown primary origin, CUP).

Metastaaside temporaalne muster

Kliiniliselt on raske määrata, kui kiiresti konkreetne vähk progresseerub primaarsest kasvajast latentsete siirete tekkeni ja sealt nähtavate metastaasideni.

  • Kõhunäärmekasvajad arvati metastaseeruvat progressiooni varases staadiumis, kuid eksoomi sekveneerimine ja matemaatiline modelleerimine viitab pigem, et kõhunäärmekasvajad pigem avastatakse liiga hilja.
  • Rinna ja eesnäärmevähkide puhul tekivad metastaasid vähi arengus vara ja püsivad kaua latentsed.

T1: aeg mis kulub pankrease intraepiteliaalse neoplaasia tekkeks (PanIN). PanIN on ivasiivse vähi eellane. Tavaline vanemaealises populatsioonis.

Veresoontest väljumine

Veresoontest väljumist soodustavate geenide ekspressioon suurendab vähirakkude laiali kandumist kudedesse ja seega koloniseerimise tõenäosust.

  • Rinnavähi aju metastaase näiteks vahendavad COX2, HB-EGF ja ST6GALNAC5 (α2,6-sialyltransferase) (Bos et al., 2009).
  • COX2 ja HB-EGF-EGFR ekspressioon annab vähirakule "võimenduse" mitte fenestreeritud endoteeli läbimiseks ja ajukoe koloniseerimiseks.
  • $\alpha$2,6-sialüültransferaasi ekspressioon põhjustab sialüül-epitoopide ekspressiooni vähiraku pinnal ja võimaldab aju-spetsiifilist infiltratsiooni.

Heterotroopsetel interaktsioonidel on oluline roll metastaatilisel koloniseerimisel

  • Rinnavähi osteolüütilised metastaasid, kus toimub luukude lagundavate osteoklastide aktivatsioon. Vabaneb terve rida maatriksisse deponeeritud kasvufaktoreid.
    • Vähirakud sekreteerivad paratüroidhormoon peptiidi (PTHrP) ja mõjutavad seeläbi osteoblaste (luukude ülesehitavad rakud) sekreteerima RANKL ja mitte sekreteerima RANKL decoy retseptorit OPG (osteoprotegerin), mis stimuleerib osteoblaste.
  • Rinnavähi ajumetastaasid ekspresseerivad IL1\(\beta\), mis aktiveerib astrotsüüdid. Aktiveeritud astrotsüüdid hakkavad ekspresseerima NOTCH ligandi JAGGED, mis stimuleerib omakorda vähirakke (Xing, 2013).

Metastaasi mutatsioonid on samad mis primaarse vähiga seotud mutatsioonid

  • Pankrease vähi metastaatilised kloonid sisaldavad KRASG12V, MYC ja CCNE1 geenimutatsioone.
  • Neeruvähi metastaasides on muteerunud TP53, SETD2, KDM5C.
  • ER-positiivse rinnavähi patsiendil 9 a. peale primaarse vähi eemaldamist tekkinud metastaasides oli peamine mutatsioon ERBB2 amplifikatsioon.
  • Basaalset tüüpi rinnavähi primaarse paikme ja metastaaside vahel erinesid ainult mutantsete alleelide sagedused.

Metastaasi signalisatsioon: pahaloomuline lisanõks

.., the Bad and the Ugly

  • Soolevähi rakkudes on tavaline TGF-\(\beta\) raja inaktivatsioon, samas vähirakud ise ekspresseerivad TGF-\(\beta\) mis stimuleerib stroomarakkudel makrofaage aktiveeriva IL-11 ekspressiooni.
  • Eesnäärmevähi hiire mudelis annavad PTEN ja TP53 inaktivatsioon mitte-agressiivse vähi, kuid lisaks SMAD4 inaktiveerimine viib metastaseeruvate kasvajate tekkeni.
  • Nkx2.1 tuumorsupressori muteerumine muudab KRASG12D-TP53-/- rakud metastaatilisteks.

Pilt: Nkx2-1 vaigistamine kopsuvähi mudelis suurendab KRASG12D-TP53-/- rakkude kolonisatsioonivõimet. Winslow et al., 2011. .

Onkogeense signalisatsiooni amplifikatsioon

Kolonisatsiooni strateegia: metastaatilist koloniseerimist soodustavad signaaliradasid võimendavad tunnused

  • VCAM-1 ekspressioon rinnavähirakkudes võimendab PI3K-AKT ellujäämis-signaalirada.
  • SRC-i aktivatsioon muudab rinnavähi rakkudes PI3K-AKT raja tundlikkuks CXCL12 ja IGF-1 stimulatsioonile.

src

Pilt: Selection of Bone Metastasis Seeds by Mesenchymal Signals in the Primary Tumor Stroma. Zhang et al., 2013. .

Ekspressioonimärklaudade repertuaari laienemine

Kolonisatsiooni strateegia, epigeneetiline regulatsioon

  • Epigeneetilised muutused nagu histoonide H3K27 demetülatsioon ja DNA demetülatsioon muudavad VHL inaktiveeritud neeruvähis HIF2\(\alpha\) märklaudgeenide repertuaari märksa laiemaks: ülesse läheb ka kopsumetastaase soodustavate CXCR4, CYTIP (Cytohesin 1 Interacting Protein), LTBP1 ja SLAMF8 geenide ekspressioon (Vanharanta, 2013).
  • Rinnavähkides muutub mittekodeeriva RNA HOTAIR toimel H3K27me3 muster nii, et represseeritakse metastaasi-supressorgeenide ekspressioon (Gupta, 2013).

Pilt: Long non-coding RNA HOTAIR reprograms chromatin state to promote cancer metastasis. Gupta, 2013.

Amplification and Expansion of Oncogenic Pathways as Metastatic Traits

Lingid teistele loengutele